Anvisa aprova primeira e única terapia-alvo para tumores sólidos avançados ou metastáticos com fusão ou mutação no gene RET, independentemente do tipo de tumor

Produzido pela farmacêutica Eli Lilly, Retsevmo^® (selpercatinibe) é uma terapia-alvo oral direcionada para o tratamento de pacientes que possuem câncer com alteração no gene RET, a qual desencadeia o crescimento celular descontrolado e câncer [1]

SÃO PAULO, 30 de janeiro de 2024 /PRNewswire/ — A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou Retsevmo® (selpercatinibe), da farmacêutica Eli Lilly, uma terapia-alvo oral indicada para o tratamento de câncer de pulmão de não pequenas células avançado, câncer de tireoide medular e não medular avançado e qualquer tumor sólido metastático que tenham fusão ou mutação no gene RET.² A aprovação foi baseada em três estudos clínicos (LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531), que demonstraram um prolongamento da sobrevida livre de progressão (LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531), além de diminuição ou desaparecimento do tumor (LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531).^{3, 4, 5} Retsevmo® é o primeiro e único tratamento aprovado para tumores sólidos avançados ou metastáticos com fusão ou mutação no gene RET, independentemente do tipo de tumor.

Biomarcadores moleculares: como a medicina de precisão pode melhorar o direcionamento do tratamento para o paciente oncológico 

Existem diferentes mudanças ou alterações genômicas que podem causar o câncer. Uma alteração genômica oncogênica significa que os genes em algumas de suas células mudaram e podem dar origem a células tumorais. Entre esses genes está o RET (Rearranged during Transfection).¹

“Todos nós temos o gene RET em nossas células, da mesma forma que todos nós temos torneiras em nossas casas. Quando uma célula tem uma alteração que ativa o gene RET, as células se proliferam de uma forma desordenada; é como se sua torneira ficasse aberta indefinidamente, permitindo que a água se espalhasse sem controle. Retsevmo age como uma ferramenta que ajuda a fechar a torneira e inibir diretamente a origem do problema”, compara o Dr. Guilherme Harada, médico oncologista e coordenador de pesquisa clínica em oncologia do Hospital Sírio-Libanês, em São Paulo. 

A medicina de precisão permite que hoje os pacientes recebam, de forma individualizada, o tratamento mais adequado para sua patologia. Para isso, é preciso contar com os exames genômicos. O teste de biomarcador é um procedimento para a identificação de genes, proteínas e outras moléculas que podem fornecer informações aprofundadas sobre o câncer. O método NGS (Next Generation Sequencing) e PCR (Reação em Cadeia da Polimerase), por exemplo, são amplamente utilizados para analisar vários genes em uma amostra de tumor visando identificar os múltiplos biomarcadores genômicos.^{6, 7}

“O diagnóstico precoce, o amplo conhecimento sobre o câncer e o tratamento rápido são passos fundamentais. Saber a alteração principal que está causando o câncer pode ajudar na seleção do melhor tratamento. Em uma época em que existem muitos tratamentos contra o câncer disponíveis, testes amplos de biomarcadores podem ajudar pacientes e médicos a encontrarem a opção de tratamento mais adequada.  Porém, é sempre importante lembrar que os pacientes devem antes conversar com seu médico, o qual indicará o melhor teste e momento para a realização dessas análises”, afirma o Dr. Harada.

“As principais alterações no RET responsáveis pelo desenvolvimento dos tumores são as fusões e mutações neste gene. O câncer de pulmão de não pequenas células e certos tipos de câncer de tireoide são os principais tipos de cânceres que apresentam essas alterações”, destaca o Dr. Harada.

Jornada do paciente – do diagnóstico ao tratamento

Desafiadora e naturalmente complexa, a jornada de um paciente oncológico é composta por muitas etapas, desde as primeiras consultas com o especialista, realização de exames para diagnóstico, possíveis cirurgias e/ou início de terapias.⁸ Segundo Dr. Harada, este processo pode ter um direcionamento mais assertivo se, desde o início, ele puder ter conhecimento exato do que está causando o tipo de câncer e, assim, um diagnóstico mais preciso e um melhor direcionamento do tratamento.

“Muitos pacientes podem ser tratados com inúmeros medicamentos que, quando bem indicados, proporcionam um tratamento mais eficaz e menos agressivo que a quimioterapia. Os testes amplos de biomarcadores são fundamentais para encontrar a opção de tratamento mais adequada que possibilite que o paciente tenha melhor qualidade de vida, além do aumento de sobrevida”, completa o oncologista.

Pesquisa científica

Retsevmo® é uma terapia-alvo que demonstrou seus resultados por meio do estudo LIBRETTO-001, o maior ensaio clínico de pacientes com câncer com alteração de RET tratados com um inibidor específico de RET. ³ O estudo, que abrange 16 países e 85 centros de estudo, incluiu uma fase de escalonamento de dose (Fase 1) e uma fase de expansão de dose (Fase 2). O objetivo primário era determinar a taxa de resposta global ao tratamento. Objetivos como avaliação da sobrevida livre de progressão e segurança também foram avaliados. No estudo LIBRETTO-001³, Retsevmo® apresentou taxas de respostas clinicamente significativas e duradouras em uma variedade de tipos tumorais em pacientes com alterações no RET, incluindo câncer de pulmão de não pequenas células, tireoide e outros tumores sólidos sem opções de tratamento disponíveis.³

Novos dados apresentados na ESMO 2023

Apresentados no simpósio presidencial do Congresso da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO 2023) e publicados simultaneamente no New England Journal of Medicine, os estudos LIBRETTO-431⁴ e LIBRETTO-531⁵ trouxeram novos dados sobre Retsevmo®. O primeiro é um estudo clínico aberto randomizado de fase 3 que avaliou a eficácia e segurança de Retsevmo® em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançado ou metastático com alteração no gene RET que não receberam nenhum tratamento prévio. 

O estudo foi o primeiro ensaio clínico randomizado que comparou a segurança e a eficácia de uma terapia-alvo com um inibidor de PD-1 (pembrolizumabe) associado à quimioterapia em uma população de pacientes com CPCNP selecionada por biomarcadores. Nesse ensaio clínico, os pacientes foram aleatoriamente designados para receber a terapia padrão de primeira linha (quimioterapia associada ou não a pembrolizumabe) ou Retsevmo®.⁴

Um total de 256 pacientes receberam pelo menos uma dose do tratamento do estudo (Retsevmo^®, 158; quimioterapia associada a pembrolizumabe, 83; quimioterapia isolada, 13). Adicionalmente, os pacientes que receberam quimioterapia associada ou não a pembrolizumabe e que tiveram a progressão da doença confirmada foram elegíveis para o crossover (opção de receber Retsevmo^® após a progressão). ⁴

Na população que recebeu Retsevmo^®, a mediana da sobrevida livre de progressão (PFS) foi de 24,8 meses versus 11,2 meses da população que recebeu quimioterapia associada a pembrolizumabe, correspondendo a uma razão de risco (HR) de 0,465 – o dobro de melhora, estatisticamente e clinicamente, na sobrevida livre de progressão e a mais longa com Retsevmo^®. Ou seja, houve uma diminuição do volume do tumor em mais da metade dos pacientes do estudo que receberam Retsevmo^®.⁴

Já o LIBRETTO-531⁵ é um ensaio clínico aberto randomizado de fase 3 que avaliou Retsevmo^® versus a escolha do médico prescritor de inibidores da multiquinase (IMKs) cabozantinibe ou vandetanibe, que são opções de primeira linha atualmente utilizadas para pacientes com câncer medular de tireoide (CMT) avançado ou metastático com mutação do gene RET. O estudo foi o primeiro ensaio randomizado que comparou a segurança e a eficácia de um inibidor altamente seletivo da RET-quinase versus IMKs nessa população. ⁵

Um total de 291 pacientes com CMT progressivo com mutação no gene RET e sem uso prévio de IMKs foram randomizados no estudo. 193 pacientes receberam Retsevmo^® e 98 receberam cabozantinibe (73) ou vandetanibe (25).  Pacientes que receberam cabozantinibe ou vandetanibe e apresentaram progressão da doença foram elegíveis para utilizar Retsevmo^®. ⁵

Na análise interina, a sobrevida livre de progressão (PFS) mediana dos pacientes que receberam Retsevmo^® não foi alcançada e permaneceu inestimável, enquanto a PFS mediana dos pacientes que receberam cabozantinibe ou vandetanibe foi de 16,8 meses. A taxa de resposta mediana com Retsevmo^® foi de 69,4% comparada com 38,8% dos pacientes que receberam cabozantinibe ou vandetanibe, ou seja, cerca de 70% dos pacientes tratados com Retsevmo^® tiveram diminuição do volume do tumor. ⁵

Adicionalmente, os dados de segurança também foram significativamente promissores, visto que apenas 4,7% dos pacientes que receberam Retsevmo^® necessitaram descontinuar o tratamento por efeitos adversos, comparado à 26,8% dos pacientes que receberam cabozantinibe ou vandetanibe. ⁵

Segurança de Retsevmo^®

As reações adversas associadas a Retsevmo® usado como agente único basearam-se nos dados dos estudos LIBRETTO-001 e LIBRETTO-431.^3.4 Em geral, nenhuma diferença, foi observada na segurança ou eficácia de Retsevmo® entre pacientes que tinham pelo menos 65 anos de idade e pacientes mais novos. As reações adversas mais comuns foram inchaços, diarreia, cansaço, boca e pressão arterial alta. A descontinuação permanente devido à reação adversa ocorreu em 4,18% dos pacientes que receberam Retsevmo®.^3.4

Referências:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               

1. National Library of Medicine – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9971812/ – Acesso em Janeiro de 2024

2. Retsevmo – (Aprovação regulatória) – Disponível em: RESOLUÇÃO-RE Nº 196, DE 18 DE JANEIRO DE 2024 – RESOLUÇÃO-RE Nº 196, DE 18 DE JANEIRO DE 2024 – DOU – Imprensa Nacional (in.gov.br) – Acesso em janeiro de 2024

3. Phase1/2 study of LOXO-292 in patients with advanced solid tumors, RET fusion-positive solid tumors, and medullary thyroid cancer (LIBRETTO-001). Disponível em: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03157128 – Acesso em janeiro de 2024

4. ZHOU, C. et al. First-line selpercatinib or chemotherapy and pembrolizumab in RET fusion-positive NSCLC. The New England Journal of Medicine, 2023. – LIBRETTO 431

5. HADOUX, J. et al. Phase 3 trial of selpercatinib in advanced RET-mutant medullary thyroid cancer. The New England Journal of Medicine, 2023. – LIBRETTO 531

6. Pacheco FA, Paschol MEM, Carvalho MGC. Biomarcadores tumorais no câncer de pulmão: um caminho para uma terapia biológica. J Pneumol. 2002; 28(3):143-49

7..  LUNGevity Foundation: https://www.lungevity.org/for-patients-caregivers/navigating-your-diagnosis/biomarker-testing. Accessado em janeiro de 2024

8. INCA-Câncer de Pulmão. https://www.gov.br/inca/pt-br/assuntos/cancer/tipos/pulmao. Acesso em janeiro de 2024

Sobre a Eli Lill and Company

A Eli Lilly é uma organização global líder na área da saúde que une cuidado e descoberta para criar medicamentos que melhorem a vida das pessoas ao redor do mundo. Foi fundada há mais de um século por um homem compromissado com a criação de medicamentos de alta qualidade e hoje permanece sendo guiada por essa missão em tudo o que faz. Ao redor do mundo, funcionários Lilly trabalham para inovar e entregar medicamentos que mudem a vida daqueles que precisam, melhorando o entendimento e o tratamento de doenças, e servindo a comunidades com voluntariado e filantropia. Para saber mais sobre a Lilly, acesse www.lilly.com.br. 

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FONTE Eli Lilly