Variantes raras de perda de função em HECTD2 e AKAP11 conferem um risco de transtorno bipolar

Os cientistas da deCODE genetics, uma subsidiária da Amgen, revelam hoje na Nature Genetics associações entre variantes raras de perda de função em dois genes e transtorno bipolar.

REYKJAVIK, Islândia, 25 de março de 2025 /PRNewswire/ — O transtorno bipolar é caracterizado por mudanças extremas de humor, episódios de mania ou hipomania e episódios de depressão.  É uma condição altamente hereditária e séria, que quando não tratada vem com uma alta taxa de suicídio.  Embora existam vários medicamentos estabilizadores do humor disponíveis para tratar o distúrbio, o tratamento farmacêutico do transtorno bipolar pode ter efeitos colaterais difíceis e melhores tratamentos são urgentemente necessários.

Progresso significativo ocorreu nos últimos 15 anos através de estudos de associação em todo o genoma, levando à identificação de centenas de biomarcadores, ou seja, variantes de sequência de DNA, associadas ao risco de doença psiquiátrica, incluindo transtorno bipolar.  Esses biomarcadores representam variações comuns, cada um com um pequeno risco, mas, em confluência, estão começando a explicar uma parte considerável da variação nos traços e distúrbios psiquiátricos. Variantes previstas para causar perda de função de genes tendem a ser raras, mas são uma grande promessa para informar sobre a biologia subjacente.   

Para aproveitar as informações contidas em variantes raras de perda de função (LOF), os cientistas realizaram uma análise de carga de variantes para transtorno bipolar usando agregação baseada em genes de variantes LOF em dados de sequenciamento de genoma inteiro da Islândia e do Biobanco do Reino Unido e usando dados do estudo Bipolar Exomes (BipEx, www.bipex.broadinstitute.org/results ) para replicação e outros esforços de meta-análise. O estudo revelou a associação de variantes LOF em dois genes (HECTD2 e AKAP11) com transtorno bipolar. Ambas as associações com transtorno bipolar são novas, mas o AKAP11 já foi associado a psicose e esquizofrenia. 

AKAP11 codifica uma proteína de ancoragem, à qual as subunidades reguladoras da proteína quinase A (PKA) se ligam, levando ao confinamento de PKA a locais celulares específicos.  HECTD2 codifica uma E3 ubiquitina ligase, que adiciona múltiplos grupos ubiquitina às proteínas, marcando-as assim para destruição pelo proteassoma.    Os produtos de AKAP11 e HECTD2 interagem com GSK3?, uma proteína inibida pelo lítio, o estabilizador de humor mais eficaz disponível para tratar o transtorno bipolar.  Essas descobertas apontam para a disfunção de vias celulares específicas no transtorno bipolar e lançam os produtos gênicos de AKAP11 e HECTD2 juntamente com GSK3? como alvos promissores na busca por novos tratamentos para o transtorno bipolar. 

Com sede em Reykjavik, Islândia, a deCODE genetics é líder global na análise e compreensão do genoma humano. Usando sua experiência única e recursos populacionais, o deCODE descobriu fatores de risco genéticos para dezenas de doenças comuns. O objetivo de entender a genética da doença é usar essa informação para criar novos meios de diagnosticar, tratar e prevenir doenças. A deCODE genetics é uma subsidiária integral da Amgen.

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FONTE deCODE genetics